심방세동 환자에서 비타민K 비의존성 경구항응고제 사용 지침

1. NOAC 사용이 도움이 되는 환자 / 009
2. NOAC을 사용하는 환자의 약제 시작 및 추적 관찰 계획 / 011
3. 항응고제의 복약 순응도 / 016
4. 다른 항응고제로 교체하는 방법 / 018
5. NOAC의 약동학과 약제 간 상호작용 / 021
6. 만성 신질환 및 진행된 간질환에서의 NOAC / 029
7. NOAC 복용 중 출혈의 대처 / 036
8. 침습적 시술 및 수술을 받을 계획이 있는 환자 / 043
9. 응급 수술이 필요한 환자 / 051
10. 용법 대로 약을 복용하지 못한 경우의 대처 / 054
11. 현재 출혈은 없으나 NOAC을 과복용 했거나 의심되는 경우 / 056
12. NOAC의 항응고 효과 측정 방법 / 058
13. NOAC의 혈청 농도 측정: 적응증과 주의할 점 / 062
14. 관상동맥질환이 동반된 심방세동 환자 / 065
15. 적응증별 NOAC의 표준 용량 / 072
16. NOAC을 사용하는 환자에서의 심율동 전환 / 074
17. NOAC 복용 중 급성 뇌졸중이 발생한 심방세동 환자 / 080
18. 특별한 상황에서의 NOAC / 089
19. 악성종양이 동반된 심방세동 환자에서 항응고 치료 / 098
20. 와파린의 용량 조정 최적화 / 101
REFERENCES / 104
별첨 / 149

1. NOAC 사용이 도움이 되는 환자

현재 국내 및 외국에서 NOAC (다비가트란, 아픽사반, 리바록사반, 에독사반)이 비판막성 심방세동에서 뇌졸중 예방을 위하여 허가되어 사용되고 있다. NOAC은 인공기계판막 또는 중등도 이상의 승모판 협착증을 가진 환자에서만 효과가 입증되지 않았다. 따라서 NOAC은 그 외 모든 판막질환에서는 효과적으로 사용이 가능하다 (표 1)1-3. 최근 발표된 2016 ESC 진료지침에서는 ‘비판막성’이라는 용어가 삭제되었으며, 대한부정맥학회 실용지침에서도 혼동을 피하기 위하여 “비판막성”이란 용어를 삭제하였다1,3. 하지만 이 용어는 임상연구의 제외 기준에 포함된 최초의 단어이기 때문에 각 NOAC의 제품 특성 요약에 기술되어 있다.
최근에는 비타민 K 길항제 (vitamin K antagonist; 대한민국에서는 와파린만이 사용 가능하므로, 이하 와파린으로 기술함)의 사용이 필요한 판막질환 환자를 EHRA (Evaluated Heat valves, Rheumatic or Artificial) 1형, 그리고 NOAC 및 와파린 사용이 모두 가능한 환자를 EHRA 2형으로 분류하기도 한다3. EHRA 2형은 와파린 또는 NOAC으로 혈전색전증 예방이 필요한 심방 세동 환자들이며, 중등도 이상의 승모판 협착을 제외한 모든 판막 질환, 승모판 성형술, 조직판막치환 또는 경 대동맥 판막 중재술 (TAVI, trans-catheter aortic valve implantation)을 포함한다3. EHRA 2형 환자 군은 NOAC 무작위 연구들에 포함되어 있고, 와파린과 비슷한 효능 및 안정성을 보였기 때문에3-9, 이들 환자에서는 NOAC이 사용될 수 있다 (표 1)1,3,10. 하지만, 조직판막치환술 또는 판막성형술을 시행 받은 심방세동 환자의 치료에 대해서는 논란이 있다3,6,7,11. 판막치환술 자체로 장기간의 경구항응고제 치료가 대부분의 환자에서 필요하지 않지만, 동반된 심방세동의 치료를 위한 NOAC의 사용은 타당한 치료 옵션이다. 하지만, 류마티스성 승모판 협착증에 조직판막치환술을 시행한 경우는 예외에 해당한다. 이 환자들에서 승모판치환술 후 승모판 혈류는 정상화되지만 심방은 여전히 확장되어 있고 비정상적이다. 따라서, 와파린이 선호되는 옵션이지만 추가 연구가 필요하다.
경피적 대동맥 판막 시술 이후 NOAC 사용에 대한 전향적인 연구는 없고, 이들 환자에서는 항혈소판제 단독 또는 복합 요법이 필요하다2. 경구항응고제의 추가는 출혈 위험을 상승시키고 적절한 조합 및 기간에 대해서는 진행 중인 연구 결과를 기다려 보아야 한다.
비후성 심근병증 환자에서 심방세동은 혈전색전증의 위험인자이다12,13. 기계 판막 또는 류마티스성 승모판 협착증과 달리 NOAC이 와파린과 비교하여 열등하다고 추론할 만한 합리적은 근거가 없다. 반대로 비후성 심근병증에 동반된 심방세동은 좌심실 구혈율이 유지된 심부전 환자에서의 심방세동과 많은 유사성이 있고, 높은 CHA2DS2-VASC 점수 환자에서 NOAC의 효과가 증명 되었으므로, NOAC 치료는 적절하다고 할 수 있다14-16.

2. NOAC을 사용하는 환자의 약제 시작 및 추적 관찰 계획

2.1. 항응고 치료의 적응증 및 와파린과 NOAC의 선택
항응고 치료 적응이 되는 환자 선정 및 와파린과 NOAC의 선택에는 주의가 필요하며 진료 지침이 도움이 된다. 모든 NOAC은 신기능에 따른 용량 조절이 필요하고 심한 신기능 저하에서는 사용이 금지되어 있기 때문에, 신기능에 대한 정보가 필요하다. 또한 각 약제 마다 보유하고 있는 고유의 특성, 환자 개개인의 임상 요인, 환자의 선호도 모두가 고려되어야 한다17-19.
대한부정맥학회 심방세동 가이드라인은 심방세동 환자에서 뇌졸중 예방을 위해 항응고치료를 시작하는 환자의 경우, NOAC의 종합적인 임상적 이득에 바탕 하여 NOAC의 특별한 금기증이 없는 한 와파린보다 NOAC을 선호하고 있다 (Class I, Level of evidence A)20.

2.2. NOAC 종류 및 용량의 선택
국내에서는 전세계적으로 시판되고 있는 네 가지 모든 NOAC (다비가트란, 리바록사반, 아픽사반, 에독사반)이 처방 가능하고, 각각의 용량 감량 기준에 따라 적절한 용량으로 처방 가능하다. 국내 보험 기준으로는 CHA2DS2-VASc 점수가 2점 이상인 경우 급여 인정이 된다. 네 가지 NOAC 모두 대규모 무작위 임상 시험에서 효능과 안전성이 입증되었다. ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation, 아픽사반)과 ROCKET-AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation, 리바록사반) 연구에서는 기본적으로 한 가지 용량이 주 용량으로 연구되고 환자 특성에 따라 용량을 감량하도록 설계되었다21,22. 이에 반해 RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy, 다비가트란)와 ENGAGE-AF (Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation, 에독사반) 연구는 고용량, 저용량 군에 모두 충분한 환자 수를 배정하여 연구가 설계되었고 에독사반의 경우에는 고용량, 저용량 군 내에서 특정한 특성을 가진 환자에서 용량을 감량하도록 설계되었다23,24. 가능한 표준 용량의 NOAC을 사용해야 하며, 용량 조절은 ‘2018 대한부정맥학회 심방세동 환자에서 항응고제의 적합한 선택 및 용량 권고안’에 따라 시행한다25. 환자가 함께 복용하고 있는 약제에 대한 검토가 필요하며 약제 간 상호 작용도 고려하여야 한다. 또한 환자의 나이, 체중, 신기능, 다른 동반 질환도 고려되어야 한다. 과거 위장관 출혈이나 궤양이 있었던 환자나 항혈소판 약제의 복약이 함께 필요한 경우에는 위장관 출혈의 위험도 감소를 위해 프로톤 펌프 억제제 (proton pump inhibitor, PPI) 복용을 고려한다26,27. PPI의 사용은 와파린이나 항혈소판 약제 사용에서 위장 보호효과가 증명되었으나, NOAC에서의 데이터는 제한적이다28-31. 환자 별 특성에 따라 NOAC 종류 선택에 도움을 주는 진료 지침을 참고하기 바란다32-35.

2.3. NOAC 복용을 위한 항응고 치료 카드 및 교육의 중요성
와파린을 복용하는 환자들과 마찬가지로 NOAC을 복용하는 환자들도 치료에 대한 상세한 교육은 중요하다. 이에 따라 대한부정맥학회에서 제시하는 통일된 NOAC 환자 관리 카드 사용을 추천한다 (별첨 1과 2).
매 진료 마다 환자에게 복용법을 교육하고 복약 순응도 확인이 중요하다. 또한 약을 깜박하고 복용하지 못했을 때 어떻게 해야 하는 지 교육해야 하며 (제 10장 참조), 여행시에 약을 항상 지참하는 것을 강조하는 것이 중요하다. NOAC 환자 관리 카드에 이러한 주요 사항들이 포함되어 있다. 자세한 환자 교육을 위해 다음의 참고문헌을 이용할 수 있겠다17,19,36,37.

2.4. 추적 관찰
항응고치료를 받는 심방 세동 환자는 세심한 정기적 추적 관찰이 필요하다. 약물 상호 작용으로 출혈이 조장될 수도 혹은 뇌졸중을 예방하는 효과가 감소될 수도 있다. 특히 환자가 고령이거나 허약할 경우 발생 가능한 합병증에 대해 항상 주의해야 한다.
약제를 시작한 이후 한달 뒤 정기 방문을 추천하고 이후부터는 적어도 3개월에 한번 정기적으로 진료하는 것을 추천한다. NOAC 처방 경험이 쌓이면 환자 특성이나 진료 기관의 특성을 고려하여 정기적 추적 관찰 기간을 더 길게 설정할 수도 있겠다 (그림 1)38,39.
표 2와 그림 1에 상황에 따른 적절한 추적 관찰 시점에 대해 기술하였다. 가장 중요한 점은 환자 특성에 대한 고려이다. 예를 들어, 고령이거나 (75세 이상), 허약한 환자, 간기능이나 신기능에 영향을 미칠 수 있는 동반된 감염이나 암이 있는 환자에서는 신기능을 좀 더 자주 평가하여야 한다40,41. 또한 뇌졸중 위험도는 시간이 지남에 따라 변할 수 있기 때문에 환자 방문 시 마다 재평가하여야 한다42. 출혈 위험도도 마찬가지로 종합적으로 평가되어야 한다43-47. 하지만 높은 출혈 위험도 자체가 항응고치료의 금기는 아니다. 그 이유는 출혈 위험에 비례하여 뇌졸중 위험도도 증가하기 때문이다17,48. 일단 교정 가능한 위험인자를 최대한 교정하는 것이 추천된다. 또한 노쇠함이나 낙상 위험은 항응고제 사용의 금기증이 아니며, 환자에게 적합한 최상의 항응고제 종류 및 용량을 선택하여 충분한 환자 교육 및 적절한 추적 관찰을 하는 것이 추천된다.

3. 항응고제의 복약 순응도

짧은 약제 반감기를 고려하였을 때 NOAC의 복용 순응도는 항응고 효과를 유지하는데 필수적이다49. 왜냐하면, 복약 12-24시간 내에 점차적으로 항응고 효과가 감소하기 때문이다. NOAC 복약 순응도 평가를 약제 혈중 농도나 일반적인 응고 검사로 시행하는 것은 적합하지 않다. 특히 동반 질환이 많거나 고령이거나 신기능 저하가 있거나 노쇠한 환자의 경우 NOAC을 복용하더라도 정기적 추적 관찰이 필수적이다.
실제 진료 환경에서 NOAC 복약 순응도는 38%에서 99%로 보고된다50-61. NOAC 복용의 낮은 순응도는 치료로 얻을 수 있는 이득을 심하게 감소시킨다. 최근 ‘실제 진료 환경’ 데이터 분석 결과에서 와파린에 비해 NOAC의 이득이 임상 연구 결과와 같이 일관되게 보고되었다는 점으로 미루어, 실제 진료 환경에서의 복약 순응도가 우려했던 만큼 매우 낮지 않고 적절하였다고 추정할 수 있다56,62-81. 그럼에도 불구하고, 복약 중단률은 NOAC 환자 관리에 있어서 여전히 문제이다51,59,60,67,78,82-89. 따라서, NOAC 복약 순응도를 증진시키기 위해서는 모든 가능한 방법을 고려하여야 하며, 다음과 같은 지침을 제시한다.

복약 순응도 향상을 위한 실용적 지침
1. 항응고 치료를 받는 환자에게 경구용 항응고제 치료의 필요성과 약제 복약 순응도의 중요성에 대한 교육이 중요하다18,19,90-93.
2. 환자의 가족들도 복약 순응도의 중요성을 이해할 수 있도록 하고 환자를 도울 수 있도록 교육한다.
3. NOAC을 복용하는 환자의 추적 관찰 스케줄을 계획하고, 이를 환자 관리에 관여하는 다른 전문가들 (환자를 담당하는 심장내과 의사, 일반의, 약사, 간호사, 항응고 클리닉, 환자를 진료하는 타과 의료진 등) 과도 공유하여야 한다. 환자 관리에 연관된 모든 의료진이 환자의 복약 순응도에 책임이 있다.
4. 일부 국가의 경우 약국의 조제 정보의 네트워크가 잘 이루어져 있어 개개인의 환자에게 처방되는 NOAC의 수를 모두 추적할 수 있다. 이런 경우 약사가 복약 순응도 모니터링에 적극적으로 개입될 수 있으며 이러한 정보는 적절한 처방 및 용량 조절의 대조 검토에 이용될 수 있다. 일부 국가에서는 약사에 의한 추적 관찰과 복약 순응도 모니터링의 증가가 복약 순응도를 향상시켰다94.
5. 복약 순응도를 향상시키기 위한 여러 가지 형태의 많은 기술적인 도움 장치들이 개발되고 적용되고 있다. 특수한 약제 포장 용기 혹은 약제 보관 상자 (기존 방식 또는 복약이 기록되는 전자 장치와 연계된 방식) 형태가 있어왔고, 최근에는 스마트폰 어플리케이션을 이용하여 환자에게 복약 시간을 알려주는 형태의 도움 장치들도 있다95.
6. 심혈관 환자에서 일반적으로 1일 1회 용법이 1일 2회 용법보다 복약 순응도가 높다96-99. 대부분의 NOAC 복약 순응도를 평가한 연구들에 의하면, 1일 1회 용법이 남은 알약 수 측면에서 더 우수하였다51,54-57,78,99-102. 혈전 색전증 예방 효과와 안전성 보장에 대해 어떤 용법이 더 우수한 지는 불분명하지만, 낮은 복약 순응도는 나쁜 임상적 결과와 연관된다66-69,73-78,103-106. 1일 1회 용법에서 한번 복약을 놓치는 것이 1일 2회 용법에서 두 번 복약을 놓치는 것보다 항응고작용의 변동성이 더 클 수 있다는 데이터가 있지만107, 이러한 변동성이 갖는 임상적 의미는 확인되지 않았다108.
7. 낮은 복약 순응도가 의심될 경우 전자 모니터링을 이용하여 환자의 약제 복용 패턴에 관한 정보를 얻고, 환자를 교육하는데 도움을 얻을 수 있다. 전자 약제 복용 모니터링은 원격 모니터링 서비스와 연계될 수도 있고 환자에게 좀 더 빠른 피드백을 제공할 수 있다109.
8. 모니터링 하지 않는 NOAC보다는 INR 모니터링이 가능한 와파린을 선호하는 환자들도 있다. 이런 환자 군에게 NOAC 사용이 항응고 효과가 적절하게 유지되는 와파린 군과 비교하여도 두개내 출혈의 위험을 현저히 줄인 최근의 임상 연구 결과를 교육하는 것이 필요하다18,90.
9. 적절한 교육과 추가적인 도구 사용에도 복약 순응도가 낮은 NOAC 환자들은 다시 와파린으로 전환을 고려해야 한다. 하지만 낮은 복약 순응도를 보이는 환자들은 와파린 사용에도 역시 큰 INR 변동폭을 보이며 이는 나쁜 임상 경과와 연관된다.