알레르기 및 임상면역학

제1장 면역계 개관 / 최인선 / 9
제2장 면역병리 / 남종희 / 24
제3장 피부 면역학 / 원영호 / 35
제4장 면역학적 진단법 / 기승정ㆍ민정준 / 57
제5장 면역 결핍 질환 / 국 훈 / 84
제6장 알레르기질환 / 최인선ㆍ조용범ㆍ고영일ㆍ원영호ㆍ조영국 / 104
제7장 류마티스질환 / 박용욱ㆍ이신석ㆍ원영호ㆍ조영국 / 226
제8장 장기이식 및 이식면역 / 정상영 / 295
찾아보기 / 329

개정 3판을 내면서

16년 전인 1999년 이즈음에 이전 교과서 ‘면역 및 알레르기학’을 출간하였고, 2009년부터는 기초 면역학은 따로 떼고 임상분야를 중심으로 한 ‘알레르기 및 임상면역학’ 교과서를 만들어서 강의하게 되었다. 기초와 임상 각기 특성이 있어서 갈수록 전문화하는 추세에 맞추어 깊이 있는 학문을 하기 위한 선택이었고, 이번 개정 3판에서 임상을 이해하기 위한 기초 분야인 ‘면역계 개관’을 임상적 관점으로 보게 된 것도 같은 맥락에서 이해하면 되겠다. 의학 분야 중 알레르기 및 임상면역학 분야가 가장 빠르게 변화되어 따라가기가 쉽지 않은 것 같다. 1980년대에 보조 T 림프구에 1형과 2형이 있어 이들 세포의 상호 견제작용 이상과 관련하여 현대병 알레르기질환이 급격히 증가하는가 싶더니 조절 T 림프구, 그 후로는 17형, 9형, 22형, 난포성 보조 T 림프구, 자연 살해 T 림프구, γ/δ T 림프구, 1형, 2형, 3형 선천 림프구양 세포 같은 새로운 세포들의 역할이 속속 밝혀지고 있다. 이러한 실정에 이 분야에 대한 공부를 깊이 있게 하기 위해서는 이 분야에 해박한 지식을 가진 여러 교수들이 최신 지견을 정리한 이 책의 도움이 많이 필요할 것으로 생각한다.
개정 3판에서는 예방접종에 관한 내용은 개체발달학에서 다루기로 하여 빠졌고, 면역 결핍질환에 대해 시간 배정을 더 하였다. 선천성 면역결핍과 관련된 질환 뿐 아니라 human immunodeficiency virus에 의한 20세기의 흑사병 후천성 면역결핍증도 면역 결핍질환에 해당되어 이에 대한 언급도 필요하지만 감염학에서 깊이 있게 공부할 것으로 기대한다. 면역 관용(tolerance) 이상에 의한 알레르기질환과 류마티스질환에 대한 것을 중심으로 하였고, 이식면역, 그리고 이에 관련된 면역학적 검사 및 병리에 대해 다루었다. 근래에 종양면역도 많이 발전되었고, 인체 장기 어느 곳 하나 면역 이상에 의한 질병이 없는 곳이 없이 임상 면역과 관련된 것이 많지만 다른 관련 과목들에서 다루게 될 것이다.
임상 면역학에 관련된 이들 교과서 집필 및 강의가 벌써 오래되어 이에 참여하였던 교수들 가운데 새 학기부터는 정년을 맞는 분들이 연이어 나오게 되었다. 그 동안의 수고에 감사드리며, 앞으로도 이 교과서가 계속 수정 보완되면서 전남대학교 의과대학의 ‘알레르기 및 임상면역학’ 강의 교재로서 좋은 역할을 할 것이라 믿는다. 이 책이 출간되기까지 수고해 주신 여러분께 심심한 감사의 말씀을 드린다.

2015년 12월
전남대학교 의과대학 알레르기 및 임상면역학 편찬위원회

제1장 면역계 개관

1. 학습목적
: 임상 환자 진료에 필요한 면역학의 기초적 내용을 이해한다.

2. 학습목표
1) 선천면역과 적응면역의 특성을 비교, 설명한다.
2) 면역계를 구성하는 세포와 조직을 파악한다.
3) 체액성 면역과 세포성 면역의 특성을 비교한다.
4) 면역관용과 항상성(homeostasis)에 대해 설명한다.

1. 역사
라틴어 immunitas에서 유래. 로마 원로원 재직 중 법적 기소 면제 특권. 역사적으로 면역(immunity)은 감염성 질병으로부터의 보호를 의미.
BC 5세기 Athens의 Thucydides가 plague에 대한 면역을 처음 말했다 함.
고대 중국 small pox 예방 위해 회복된 환자 피부 병변으로부터 만든 분말 흡입.
최초의 성공적 vaccination은 영국 의사 Edward Jenner가 1798년 발표. Cow pox 앓은 우유 짜는 여자가 심한 천연두에 걸리지 않음을 관찰. Cow pox 농포 추출물을 8세 소년 팔에 접종 후 smallpox 접종 때 발병 않음. 소를 뜻하는 라틴어 vaccinus에서 따서 vaccination이라 함. 1980년 WHO 세계적으로 smallpox 박멸 선언.
1880년 Louis Pasteur가 휴가 때 방치한 chicken cholera 배양액 접종 때 virulent strain 감염 예방 발견. Attenuated strain 처음 사용. Rabies vaccine 개발.

2. 선천면역과 적응면역의 특성
미생물에 대한 보호: 초기 선천면역 반응, 후기 적응면역 반응.

1) 선천면역 (innate, natural, native immunity)
① 특성 - 미생물 노출 이전부터 있어 즉각 반응. 관련 미생물들의 공통된 구조에 반응하여 미생물들 차이를 구별하지 않고, 반복적 감염에 같은 방식으로 반응. 적응면역 유도.
② 구성
㉮ 물리적 화학적 장벽(상피, 상피 표면 분비 항미생물 물질): 넓은 의미
㉯ 포식세포(대식세포, 호중구), 자연 살해 세포
㉰ 혈액 단백질(보체계 성분, 기타 염증 매개물)
㉱ 사이토카인(선천면역 세포 활성 조절)

2) 적응면역 (adaptive, acquired, specific immunity)
① 특성 - 척추동물에만 있음. 미생물 노출에 의해 자극되어 반복 때 점차 방어능력 강화. 특정 분자에 반응하는 특이성, 기억력, 반복 때 더 강력하게 반응. 선천면역 강화.
② 구성 - lymphocytes와 그 생산물 antibody.
적응면역 반응 유도 또는 lymphocytes나 antibody가 인식하는 이물질을 antigen(면역반응은 immunogen, 알레르기반응은 allergen)이라 함.

3. 선천면역
1) 선천면역 세포
(1) 상피 장벽
손상되지 않은 상피 표면은 미생물 침범에 대한 물리적 장벽으로 작용.
항미생물 물질(defensin, cathelicidin) 분비하여 균에 저항.
적응면역의 상피 내 림프구도 있어 미생물 죽임.
(2) 포식세포
모두 골수의 common myeloid progenitor에서 발생함.
주로 대식세포와 호중구가 상피 장벽을 돌파한 미생물을 탐식하여 최전방 방어 역할.
혈액 내 단핵구(monocyte)가 조직으로 들어가면 대식세포로 분화됨.
조직에 따라 특별한 이름: microglia (CNS), Kupffer cells (liver), alveolar macrophages (lung), osteoclasts (bone)
과립구(granulocyte): neutrophil 이외에 eosinophil, basophil, mast cell도 염증세포로 작용.
수지상세포(dendritic cells, DC)도 선천면역 역할하면서 적응면역으로 연결 고리 역할.
DC는 conventional (myeloid) DC와 plasmacytoid (lymphoid) DC로 분화. pDC는 antiviral cytokine type I interferon 분비.
(3) 자연 살해 세포(natural killer, NK cell)
림프구(large granular lymphocyte)이면서 선천면역에 관여함.
적응면역의 cytotoxic T lymphocyte(CTL)와 유사하게 작용하나 clonal expansion 및 분화 필요 없이 곧바로 살해 기능이 있음.

2) 선천면역 세포의 미생물 인식과 방어기능
(1) 포식세포
포유류 세포에는 없고 병균에 특징적인 분자구조(pathogen-associated molecular pattern, PAMP)를 인식하는 수용체(pattern recognition receptor, PRR)가 포식세포에 있음.
미생물 생존에 긴요한 lipopolysaccharide (LPS) 같은 PAMP 이외에 감염에 의한 세포 손상으로 생산된 물질(damage-associated molecular pattern, DAMP)도 PRR이 인식.
선천면역은 여러 가지 다른 미생물에 공통적인 PAMP를, 적응면역은 각각 다른 항원을 인식하는 특이성 차이가 있음.
따라서 선천면역은 Toll-like receptor(TLR) 등 몇가지 안되는 PRR로 여러 병균을 인식하는데 비해 적응면역은 서로 다른 항원을 특이적으로 인식하는 수많은 다른 항체 종류와 T cell receptor (TCR)를 가진 림프구가 있어야 함.
세포 표면 PRR에 미생물이 붙으면 ① phagocytosis로 phagosome에 들어감 → lysosome과 결합 → phagolysosome 안에서 효소에 의해 균 사멸.
② TLR --- signal transduction으로 macrophage activation
③ secreted PRR (mannose-binding lectin, surfactant, CRP) --- opsonin 작용
(2) 자연 살해 세포
외부 침범 미생물의 PAMP 인식이 아니라 내부 정상세포 marker 인식.
Killer cell Ig-like receptor(KIR) 등이 정상세포 표면에 있는 MHC class I 물질을 인식하면 NK 세포 활성화가 억제됨. 세포가 virus 감염되거나 악성변화가 되었을 때 MHC class I 물질 표현이 안되어 KIR 등 inhibitory receptor 작동이 안되면 NK 세포 활성화로 표적세포 살해(missing-self hypothesis).
① perforin, granzyme 분비 → apoptosis(programmed cell death)
② FAS, TRAIL 활성화 → apoptosis
③ IFN-γ 분비 → Th1, CTL 활성화(적응면역).

3) 보체(complement)
C1-9 등 여러 가지 단백으로 구성됨.
3가지 활성화 경로(classic, mannose-binding lectin, alternative) 중 classic은 적응면역.
① anaphylatoxin (C3a, C5a) 생산하여 inflammation
② C3b는 opsonin 역할
③ 마지막 부분 C5-9 (membrane attack complex, MAC) 활성화되면 세포 lysis.

4) 미생물에 대한 조기 선천면역 반응
장벽을 통과한 미생물에 대한 주요 세포 선천면역반응은 염증과 항virus 방어.
(1) 염증(inflammation)
혈액에서 백혈구와 단백(complement 등)이 나와 조직에 축적되고 활성화되어 미생물을 파괴시키는 과정.
여러 세포에서 분비되는 cytokine이 역할.
(2) 항virus 방어
Virus 감염에 세포가 저항할 수 있도록 cytokine(type I interferon IFN-α, IFN-β)에 의한 반응이 일어남.
NK 세포에 의한 감염된 세포 파괴.

5) 선천면역계와 적응면역계 접경
선천면역 세포 중 DC가 미생물을 phagocytosis 등으로 uptake 후 processing하여 peptide fragments로 만들어 세포 표면 MHC molecule에 presentation. DC가 활성화되면서 lymphatics를 타고 국소 lymph node로 이동.
혈액을 통해 lymph node로 들어간 T 림프구와 만나면 T 림프구 활성화, clone 성장 분화, effector T 세포 생산 및 B 림프구 자극으로 항체가 생산되는 적응면역 반응이 일어남.
DC가 professional antigen-presenting cell(APC). 미생물 등 extracelluar antigen은 APC 세포 내 endosome에 들어가서 proteinase가 소화시켜 10-30개 amino acid의 peptide fragment가 됨. Endoplasmic reticulum에서 invariant chain과 함께 생산된 MHC class II molecule에 invariant chain이 떨어져 나가고 peptide가 붙어 세포 표면으로 이동, CD4+ T 림프구에 presentation. 세포 내 cytosol에서 발견되는 물질은 proteasome이 소화하여 peptide가 transporter in antigen processing(TAP)에 의해 ER로 운반되어 MHC class I molecule에 붙어 세포 표면으로 이동, CD8+ T 림프구(CTL)에 presentation.
Conventional DC는 IL-12 분비로 Th1 반응 유도하여 IFN-γ 생산, CTL 반응 일으키는데 비해 plasmacytoid DC는 IFN-α 생산, Th2 반응 유도하여 IL-4 생산하게 함.


4. 적응면역계
1) 적응면역 세포 및 기관
(1) 림프구의 발달
다른 혈액 세포처럼 골수(bone marrow)에서 common lymphoid precursor로부터 생산. B 림프구는 골수에서, T 림프구는 흉선(thymus)에서 성숙.
골수와 흉선을 generative (primary) lymphoid organ이라 하고, lymph node, spleen 등을 peripheral (secondary) lymphoid organ이라 함.
(2) 림프기관의 역할
일차에서 생산, 성숙된 naive lymphocyte가 이차에 가서 antigen을 만나 활성화되어 적응면역 반응을 일으키는 effector 또는 memory 세포로 분화, 성장되어 말초 조직으로 나오게 됨.
점막이나 피부에서 APC에 의해 수집된 antigen은 lymphatics를 통해 lymph node로, 혈액 내 antigen은 spleen으로 가서 림프구와 만남.
Ag 특이 수용체를 가진 극소수의 림프구에 APC 표면에 표현된 Ag이 만날 수 있어야 하므로 이차 림프기관은 특별히 준비된 만남의 장소.

2) 흉선
(1) 구조
Cortex와 medulla로 구분할 수 있고, medulla에 Hassall’s corpuscle이라는 특이 구조 있음.
수많은 작은 세포들 thymocyte는 발달하고 있는 T 림프구.
(2) T 림프구의 흉선 내 발달
골수에서 생산, 흉선 cortex로 들어간 double negative pre-T 세포가 T cell receptor(TCR)가 생기면서 double positive thymocyte가 됨. Cortical epithelial cell의 MHC molecule과 반응하는 TCR이 잘 만들어진 thymocyte만 positive selection 후 medulla로 이동하면서 DC의 peptide-MHC complex에 high-affinity가 있는 TCR 때는 negative selection, apoptosis (autoantigen에 대한 central tolerance의 중요 기전). CD4, CD8 중 하나만 표현하는 성숙된 T 림프구로 약 1%만 생존하여 말초로 나오게 됨.

3) 골수의 B 세포
생산된 미성숙 B 세포 표면 IgM이 B cell receptor(BCR)로 작용하여 self-antigen과 반응하면 negative selection (deletion) 또는 새 light chain으로 변경(receptor editing). 성숙된 것은 IgD도 표현하며 약 10%만 말초로 나오게 됨.

4) 림프절(lymph node)
(1) 구조
Capsule로 싸여 있고, cortex에 림프구들이 뭉쳐있는 follicle들, 일부 follicle 중간에 germinal center가 있음(secondary follicle). 이곳들은 B 세포 zone. Medulla에 가까운 안쪽에 T 림프구가 분포.
동맥 혈액을 통해 high endothelial venule (HEV)이라는 특이구조로 나온 림프구들이 chemokine에 의해 B 림프구는 follicle 쪽으로, T 림프구는 안쪽 T 세포 zone으로 이동.
항원을 가진 DC는 lymphatics를 통해 림프절로 들어와서 T 세포 zone으로 감.
(2) 기능
T 림프구는 DC와 B 림프구는 follicular DC와 잘 만나기 위해 분리되어 있음. T 림프구가 DC에 presentation된 항원 인식으로 활성화되면 follicle 쪽으로 이동, B 림프구를 돕는 역할을 하거나 순환됨.
B 림프구는 DC 없이 직접 항원 인식, APC로도 역할. 단백 항원은 T 림프구에 presentation해서 도움을 받음. 활성화되면 germinal center로 이동, follicular DC, follicular Th 세포와 만나 isotype switching, somatic hypermutation, affinity maturation을 일으켜 적절한 항체를 생산하는 plasma cell이 됨.

5) 비장(spleen)
(1) 구조
Red pulp: blood-filled vascular sinusoid로 구성.
White pulp: 림프구가 많은 곳. Central arteriole 주위로 T 림프구가 분포(periarteriolar lymphoid sheath, PALS). 바깥쪽에 B 림프구에 의한 lymphoid follicle, germinal center 있음.
(2) 기능
Red pulp: macrophage가 미생물과 손상된 세포 제거.
White pulp: 혈액 내 항원이 순환 DC에 의해 processing, 비장에 가서 PALS에 있는 T 림프구에 presentation.

5. 적응면역 반응의 단계
① 항원 인식 ② 림프구 활성화 ③ 항원 제거 ④ 수축(항상성, homeostasis) ⑤ 기억

1) 항원 인식(antigen recognition)
(1) 구조
선천면역 때 PAMP를 PRR이 인식하는 것처럼 적응면역 때는 항원을 T 림프구는 TCR이, B 림프구는 BCR과 분비된 항체가 인식.
사실은 항원 전체가 아닌 그 일부분을 인식. 이 부위를 determinant 또는 epitope이라 함.
T 림프구는 APC가 MHC molecule에 presentation한 것만 인식.
B 림프구의 BCR과 항체는 APC와 무관하게 processing 안된 항원 인식.
TCR 구조는 immunoglobulin(Ig)과 유사하며, Ig의 heavy, light chain 대신 α, β chain으로 구성되어 있고, CD3, ζ 단백과 TCR complex를 이룸. CD3, ζ 단백 cytoplasmic domain에 immunoreceptor tyrosine-based activation motif(ITAM)가 붙어있어 signal transduction.
BCR은 membrane Ig로서 Igα, Igβ, ITAM과 함께 BCR complex를 이룸.
(2) 적응면역 반응의 주요 특성
① 특이성 ② 다양성 ③ 기억 ④ 전문화 ⑤ 자기 무반응성(면역관용)
(3) 특이성(specificity)
특정 항원에 대해서만 반응. 수많은 항원 각각에만 특별히 반응하는 림프구가 미리 준비되어 있다가 해당 항원에 맞는 림프구 클론만 반응하여 활성화됨(clonal selection hypothesis).
1955년 Niels Jerne이 처음 제안, 1957년 Macfarlane Burnet이 체계화한 가설.
(4) 다양성(diversity)
수많은 서로 다른 항원에 따로 따로 반응하는 림프구가 미리 준비되어 있어야 특정 항원에만 특이하게 반응을 할 수 있을 것이므로 이렇게 서로 다른 항원에 특이한 반응을 보이는 다양한 수용체를 각각 따로 가진 림프구의 종류도 수많음. 특이 림프구 종류 전체 수 lymphocyte repertoire는 107~109개.

(5) 기억(memory)
효율적 면역반응을 위해 외래 항원에 반복 노출될 때 처음 반응(primary immune response)보다 더 빠르고 강하게 반응(secondary immune response). 일차 면역반응 후 항원 특이 림프구 중 상당수가 기억세포로 오래 생존하고 있다가 재차 항원 노출되면 일차 때 반응하는 림프구 수에 비해 훨씬 많은 수가 강한 반응을 초래.

2) 림프구 활성화(lymphocyte activation)
(1) 클론 팽창(clonal expansion)
항원 특이 수용체를 가진 림프구 clone만 특이 항원을 인식하였을 때 선택적으로 interleukin-2 cytokine 분비하여 성장(proliferation), clone 수가 팽창함.
Two-signal hypothesis: T 림프구가 APC 표면의 MHC molecule에 presentation된 peptide를 TCR로 인식(signal 1)할 때 co-stimulatory molecule들에 의한 도움(signal 2)이 없으면 림프구 활성화가 안됨(anergy). 무해한 물질(꽃가루 등)에는 활성화가 안되고, 병균은 co-stimulatory molecule을 유도해서 활성화.
* Signal 3(polarization signal): 전문 면역반응의 종류를 결정.
(2) 클론 분화(clonal differentiation)
항원 인식으로 활성화된 림프구는 실행(effector) 림프구로 분화되어 T 림프구는 림프기관을 떠나 미생물 감염 장소로 이동하여 작용함. B 림프구는 plasma 세포로 분화하여 항체 생산, 항체가 미생물에 가서 작용.

3) 항원 제거(antigen elimination)
(1) 전문화(specialization)
미생물의 종류에 따라 가장 효과적인 방어를 할 수 있는 면역반응을 일으킴.
(2) 적응면역 반응의 종류
① 체액성 면역(humoral immunity)
혈액과 점막 분비물 내 antibody에 의한 면역. B 림프구가 생산.
항체는 미생물 항원을 인식, 감염성 중화, 다양한 기전으로 미생물 제거. 세포 외부(extracellular) 존재 미생물과 독소의 주된 방어 기전.
② 세포매개 면역(cell-mediated, cellular immunity)
T 림프구에 의한 면역.
미생물(바이러스, 일부 박테리아)이 항체가 접근할 수 없는 포식세포나 다른 숙주 세포 내부(intracellular)에 생존, 성장 때 포식세포의 미생물 파괴 촉진 또는 감염된 세포 사멸시킴.