상호작용과 관련된 약물 부작용과 메커니즘

이 책의 구성 및 사용법

SECTION 01 녹내장
녹내장 발병 빈도가 높은 약물이나 투여 금기 약물을 파악하자

SECTION 02 QT 연장(延長)
QT연장은 유발하는 약물 간 병용이나 전해질 이상으로 위험도가 상승한다

SECTION 03 레닌-안지오텐신계 억제
RA계 억제제끼리의 병용은 권장하지 않는다

SECTION 04 출혈
항혈전제의 출혈 위험을 증가시키는 약물에 주목하자

SECTION 05 저혈당·고혈당 (1)
인슐린 분비에 영향을 미치는 약물에 주목하자

SECTION 06 저혈당·고혈당 (2)
인슐린 감수성에 영향을 미치는 약물에 주목하자

SECTION 07 저혈당·고혈당 (3)
간의 포도당 생성(글리코겐 분해, 당 신생)에 영향을 미치는 약물에 주목하자

SECTION 08 파킨슨 증후군
약물성 파킨슨 증후군의 위험성이 높은 약의 병용에 주의하자

SECTION 09 운동이상증(디스키네시아)
지연성 및 레보도파 유발 운동이상증에 주의하자

SECTION 10 정좌불능증(아카시디아)
자살 계획에 이르는 약물성 정좌불능증에 주의하자

SECTION 11 근긴장이상증(디스토니아)
사경, 안검경련을 일으키는 약물성 근긴장이상증에 주의하자

SECTION 12 악성증후군
추체외로 증상의 중증화로 인한 약물 악성증후군에 주의하자

SECTION 13 혈청 나트륨 이상
Na의 배설 및 ADH에 영향을 미치는 약물에 주의하자

SECTION 14 NSAIDS에 의한 소장 점막 상해
룩소프로펜에 의한 소장 폐색과 위산분비 억제제의 병용에 주의하자

SECTION 15 횡문근융해증
횡문근융해증의 위험도, 빈도가 높은 약물에 주목하자

SECTION 16 간기능 장애
첨부문서상 경고나 급성 간염 발병 사례가 많은 약에 주목하자

SECTION 17 신기능 장애
특히 급성 신기능 장애를 확인할 수 있는 탈수, 혈압 저하에 주목하자

SECTION 18 광선과민증
자외선의 영향이 강한 계절 광선과민증에 주의하자

SECTION 19 간질성 폐렴
일본인에게 발병하기 쉬운 약물성 간질성 폐렴에 주의하자

SECTION 20 골다공증
골다공증을 일으키는 약물은 스테로이드뿐만이 아니다
의약품 색인

SECTION 16 간기능 장애
경고성 문구나 전격성 간염, 발병 사례가 많은 약물에 주목하자

약물성 간기능 장애를 일으킬 수 있는 약물 모두에 주의를 기울이는 것은 어렵지만, 첨부문서에 경고문구가 있는 약, 전격성 간염이 보고되고 있는 약, 심지어 간기능 장애의 발병 사례가 많은 약 등을 파악하고 조기에 발견하는 것이 중요하다.

증례 1:90대 여성, A씨

[처방전 A]
【일반】 일베사르탄정 100mg 1회 1정(1일 1정)
제티아정 10mg 1회 1정 (1일 1정)
바이아스피린정 100mg 1회 1정(1일 1정)
【일반】 도네페질염산염 구강내 붕해정 10mg 1회 1정(1일 1정)
【일반】 에피나스틴염산염정 20mg 1회 1정(1일 1정)
【일반】 니페디핀 서방정 10mg (24시간 지속) 1회 1정(1일 1정)
1일 1회 아침 식사 후 28일분

[처방전 B]
(1) 리팜피신 캡슐 150mg 1회 3캡슐 (1일 3캡슐)
이코틴정 100mg 1회 3정(1일 3정)
1일 1회 아침 식사 전 28일분
(2) 【일반】 피리독살인산에스테르정 20mg 1회 1정 (1일 2정)
1일 2회 아침저녁 식사 후 28일분

처방 배경]
요양시설에 입소중인 A씨는 내과 클리닉에서 처방된 처방전 A의 약들을 장기 복용 중이었으나 에피나스틴염산염(상품명 아레디온 외), 니페디핀(아달라트CR 외)에 의한 약물성 간기능장애(DILI)는 인정되지 않았다. 그러나 결핵에 감염되어 결핵전문병원에 2개월간 입원 후 담당 간병인과 함께 내과 클리닉 진찰을 받았고, 채혈 후 추가된 처방전 B(유지기 내복치료)를 가지고 내국했다.

[복약지도 포인트]
약사는 간병인에게, 항결핵제는 반드시 직접 복약 확인을 할 것, 또 리팜피신(RFP), 이소니아지드(INH: 이스코틴)에 의한 DILI 발병의 위험성이 높은 것과 RFP에 의한 약물 대사 효소 유도 등에 대해 설명했다.

입원 중에 간기능 이상은 인정되지 않았으나 퇴원 후의 채혈 검사 결과에서 AST 102U/L, ALT 105U/L로 높게 나타나 RFP와 INH는 중단되었다. 중단 후 3주간 간기능은 정상치(AST 39U/L, ALT 37U/L)가 되었기 때문에 RFP는 저용량(1/10량)으로 재개되어 서서히 투여량을 늘려 18일 후에는 통상 투여량으로 돌아왔다. 그로부터 7일 후, 간기능 이상이 인정되지 않아 INH도 저용량(1/10량)으로 재개가 되어 서서히 증량하여 28일 후에 역시 통상 투여량으로 돌아왔다.

A씨는 RFP와 INH의 복용을 5개월 이상 지속했지만, 경과는 양호했고 자각 증상이나 간기능 검사치에도 특이사항은 보이지 않았다. 또한, INH에 의한 말초신경장애를 방지하기 위해 비타민 B6 제제인 피리독사르인산에스테르수화물(피독사르 등)이 동시 처방되고 있다.

[소개]

대다수의 약물은 간에서 대사되기 때문에 약물에 의한 부작용인 약물 유발성 간손상(drug-induced liver injury; DIL1)는 불가피하다. 발병 빈도는 매우 낮고 원인 약물의 중단으로 신속하게 치유되지만 방치하면 치사율이 높은 전격성 간염으로 발전할 위험이 있다. 전격성 간염은 급격하게 간기능이 저하되어 강한 황달이나 1주일간 간성뇌증 등의 의식장애를 일으키는 치명률이 높은 병태이다.

또한, 일본에서 의약품 부작용의 보고 건수 중에서는 DILI가 가장 많아 시판 후의 판매 중지의 원인이 되는 일도 적지 않다. 이에 더해 약물 상호작용은 위험성을 더욱 높인다. 따라서 DILI의 조기 발견과 예방은 매우 중요한 과제이다.

[DILI의 성인에 따른 분류]

DILI는 아세트아미노펜처럼 투여량에 의존적으로 작용하여 간기능 장애를 일으키는 것으로 예측 가능한 「중독성(직접장애형)」과 많은 DILI에서 볼 수 있듯이 예측 불가능한 「특이 체질성 」으로 분류된다. 일반적으로 약물의 부작용은 중독성과 같이 용량 의존적으로 발병 위험이 증가하지만, DILI에서는 개인의 체질(알레르기, 유전적 요인 등)에 기인하는 「특이 체질성」이 대부분이기 때문에 부작용 발현 예측이 어렵다. 「특이 체질성」에 의한 DILI는 다시 「알레르기성」과 「대사성」으로 나눌 수 있지만, DILI의 대부분은 알레르기성에 기인한다.

●중독성(직접장애형)

중독성 간기능 장애를 유발하는 약물에는 아스피린이 있다. 아세트아미노펜(상품명 카로날 등)에 의한 DILI의 발병 기전도 알려져 있으며, 대사에 의해 생산되는 활성 중간체가 단백질 등과 쉽게 공유결합을 형성하여 장애를 일으킨다.

즉, 일반적으로 아세트아미노펜은 대부분 포합반응으로 배설되지만, 일부(5% 이하)는 간 약물 대사효소 시토크롬 P450(CYP) 2E1 등에서 대사되어 독성 중간대사산물(N-아세틸-P-벤조퀴논이민; NAPQI)을 생성한다.

아세트아미노펜, NAPQI는 글루타티온 접합에 의해 무독화되지만, 대량 섭취 시에는 농도 의존적으로 NAPQI의 생성량이 증가하여 간세포 내의 고분자 물질(단백질 등)과 쉽게 공유 결합을 형성하여 간기능 장애를 일으킨다. 특히 만성적으로 음주를 하는 환자가 아세트아미노펜을 복용하는 경우에는 주의가 필요히디다. 이는 알코올에 직접적인 글루타티온 합성 저해 작용이 있고, 심지어 CYP2E1 유도 작용도 있기 때문이다.

아세트아미노펜에 의한 DILI를 방지하기 위해 첨부문서에 경고 문구가 기재되어 있어, (1) 1일 총량 1500mg을 초과하는 고용량으로 장기 투여하는 경우 정기적인 간기능 혈액 검사를 실시하는 것, (2) 아세트아미노펜을 포함한 다른 약물(일반약 포함)의 병용은 피하는 것에 대한 기재가 있다. 전격성 간염에 이르는 경우도 있아 고용량이 아닌 경우에도 장기 복용 환자에서는 정기적인 간기능 검사를 실시하는 것이 바람직하다.

●특이 체질성(알레르기성, 대사성)

알레르기성은 할로탄(판매 중단), 페니토인(아레비아틴, 히단톨등) 등 DILI에서 가장 많이 보이는 발병 기전으로 여겨지고 있다. 약물 자체 또는 반응성 대사 산물이 합텐으로서 단백질과 결합하여 복합체를 형성하고,이 복합체가 항원으로 제시되어 헬퍼 T세포로부터 사이토카인의 방출을 촉진하여 간기능 장애를 일으킨다1). 발열, 백혈구 증가 및 호산구 증가 등의 알레르기 반응에 의한 소견이 인정되는 경우가 많으며, 복용 개시 1~8주(60일 이내)에서 발병하는 경우가 많다. 다만, 이전에 복용 이력이 있는 경우는 재투여 직후에 발생하는 경우도 있다.

한편, 대사성에 의해 DILI를 일으키는 것으로 생각되는 약물에는 아카보스(글루코바이 등), 이소니아지드(이스코틴 등), 이트라코나졸(이트리졸 등), 디클로페낙나트륨(볼탈렌 등), 아미오다론염산염(안카론) 그 외), 경구 피임약, 나트륨 바르프로산(데파켄, 셀레니카 등), 타목시펜구연산염(노르바덱스 등), 테르비나핀 염산염(라미실 등) 등이 있다. 이들은 약물 대사효소 시토크롬 P450 (CYP), 포합, 트랜스포터 등으로 대사되어 대사효소 활성의 개인차(유전적 요인)에 기인하여 장기 복용 후 발병하는 것으로 생각된다.


[간손상의 조직상에 따른 분류]

임상형으로는 간손상의 조직상에 따라 「간세포형(간염형)」. 「담즙정체형」. 「혼합형」으로 나눌 수 있다. 일본에서는 간세포형의 증례가 가장 많으나 호르몬제에서는 담즙정체형이 많고, 항알레르기제에서는 간세포형과 혼합형이, 또 면역억제제에서는 담즙정체형이 많다2).

일반적으로 담즙정체형과 혼합형에서는 안구황달 등의 황달증상 및 피부소양감이 보이지만 간세포형에서는 특징적인 증상은 없기 때문에 정기적인 혈액검사가 필요하다.

또한, 담즙정체형에서는 혈액 중의 담도계 효소(yGTP, ALP, LAP)가 상승하지만 간세포형에서는 AST, ALT가 상승하고, 혼합형에서는 ALP, AST ALT가 기준치 상한의 2배를 넘는 것으로 알려져 있다.

[DILI와 수송]

다제내성 관련 단백질(MRP2)과 담즙산 트랜스포터(BSEP)는 간세포의 담관 측막에 존재하며 빌리루빈-글루쿠론산 접합체 및 담즙산을 담즙으로 배설하는 역할을 한다. MRP2, BSEP 억제 작용을 갖는 약물에 의해 이들 트랜스포터가 억제되면 간에 빌리루빈이나 담즙산이 과잉 축적되어 고빌리루빈혈증(황달)이나 담즙 정체가 생기기 때문에 주의가 필요하다.

MRP2와 BSEP를 모두 억제하는 약물(직접 억제제, 발현 억제제 등)은 벤즈브로말론(유리 놈 등), 리팜피신(리파진 등), 글리벤클라미드(오이글루콘 등), 페노피브레이트(리피딜, 트라이 코어) 외)3)가 있고, BSEP 억제제로는 로피나비르(카레트라 배합정), 글리메피리드(아마릴 등), 경구 피임약, 보센탄수화물(트라클리아 등), 에파비렌츠(스톡린), 플루타미드 등이 있다. 또한 MRP2 억제제제로는 란소프라졸(타케프론 등), 셀레콕시브(셀렉콕스), 프로베네시드(베네시드), 글리틸리틴산(감초 성분), 타목시펜 등이 알려져 있다.

또한 항HCV제의 아스나프레비르(승베프라), 그라조프레비르수화물(그라지나), 그레카프레비르 수화물(마빌렛 배합정)은 간세포의 빌리루빈 흡수에 작용하는 OATP2를 억제하는 작용이 있기 때문에 고빌리루빈혈증(황달)이 발생할 우려가 있다. OATP2 억제제로는 리팜피신, 클로피도그렐황산염(플라빅스 등), 시클로스포린(샌디뮨, 네오랄 등) 등이 있다.

[기타 DILI 발병 기전]

최근 간세포 사멸을 일으키는 표적으로 미토콘드리아를 통한 기전이 주목받고 있다.

벤즈브로말론, 스타틴계 약물, 페브라토계 약물, 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs), 항결핵제, 미노사이클린염산염(미노마이신, 테트라사이클린계 약물), 지방산 β산화억제제(타목시펜, 아미오다론, 메토트렉세이트[우마트렉스 외], 발프로산 등)은 미토콘드리아 장애를 통해 DILI를 유발하는 것으로 여겨진다. 미토콘드리아 장애에는 에너지 생산 억제(전자전달계 억제, ATP신타아제 억제 등), β 산화 억제(지방간 유발), 시트르산 회로 억제, 단백질 합성 억제, 미토콘드리아 DNA 손상, 막 파괴 등이 관련되어 있다4,5).

DILI의 발병에는 이들 이외에도 여러가지 기전이 얽혀 있고 개인차도 존재하기 때문에 개별 약물의 발병 기전이나 위험을 정확하게 추정, 예측하는 것은 어렵다. 특히, 신약에서는 출시 후 시장에서 철수하는 이유의 약 30%가 DILI이다. 그러나 최근에는 신약의 화학 구조나 각종 트랜스포터, 수용체에 대한 영향 등으로부터 DILI를 예측하는 것이 가능해지고 있다(약물성 간기능 장애 예측시스템「DILI/MIE-QSAR(프로토타입), httpss://dili-toolbox.nibiohn.go.jp」).

[DILI 유발 약물]

DILI를 유발하는 약물은 방대한 수에 이르지만, 특히 주의해야 할 약물은 아래
의 ①~④에 기재된 약물이다.

① 첨부 문서에 「경고」 문구가 있는 약
② 전격성 간염(급성 간부전)이 보고되고 있는 약물(표1의 노란색 강조)
③ 일본의 2010~18년(9년간)의 전국 조사에서 DILI의 보고가 있었던 약물 (주로 2개 이상의 보고가 있는 약물)2)
④ 미국 국립의학도서관이 공개하고 있는 데이터베이스 LiverTox(https://livertox.nih.gov)에 기재되어 있는 카테고리 A(A)및 B(B)에 속하는 약물; 카테고리 A(약물성 간기능 장애 보고 사례가 50건 이상), 카테고리 B(약물성 간기능 장애 보고 사례가12~49건인 경우)

표1은 이들 약물을 정리한 것이다. 이들을 서로 병용하면 DILI 발병의 위험은 더욱 높아진다.

우선, 아세트아미노펜, 5-FU 유도체, 분자 표적치료제, 벤즈브로말론, 아미오다론, 티클로피딘염산염(파날딘 등) 등은 「경고」가 있으며, 게다가 전격성 간염의 보고도 있고 카테고리 A, B에 속하는 것도 많아 주의가 필요하다.

테르비나핀(라미씰 외), 볼리코나졸(부이펜드 외), 네비라빈(비라뮌), 로미타피도메실산염(잭스타비트), 레플루노미드(아라바), 데스페라실록스(자드뉴), 톨밥탄(삼스카), 프로파겔, 포센탄(트라클리아), 베모린(베타나민) 등 「경고」가 있는 약물에도 주의한다.

한편, 일본의 9년간의 전국 조사에서 DILI가 높은 비율로 발생하는 약물군은 표1의 (1)~(14)과 같은 순서가 된다. 특히, 전체 발병 사례 중 높은 비율로 나타나는 항균제, 항결핵제(증례 1), NSAIDs, 항암제, 양성자 억제제(PPI) 등에 주의가 필요하지만, OTC약이나 건강식품 등의 섭취에서도 발생할 수 있다. 또한, 표에는 기재되어 있지 않으나 만성으로 음주를 하는 사람은 그렇지 않은 사람에 비해 DILI가 발병하기 쉽다는 것에 유의한다.

<출판사 서평>

지금까지 약물 상호작용과 부작용 메커니즘을 이렇게 실전 중심으로 풀어낸 책은 없었습니다.

'상호작용과 관련된 약물 부작용과 메커니즘'은 임상 현장에서 약사가 단순한 조제 전문가를 넘어, 약물에 대한 과학적 접근 능력을 갖추고 환자의 안전과 치료 효과를 책임질 수 있도록 돕는 가장 효과적인 실전 지침서입니다.

특히, 약물 상호작용으로 인한 부작용을 조기에 발견하고, 위험을 사전에 차단하는 구체적인 방법을 실제 증례와 함께 제시하여 약사 고유의 전문성과 임상적 판단력을 한층 높여 줍니다.

이 책은 약물 상호작용으로 발생하는 대표적 부작용 20가지를 선별해 ‘처방전’, ‘처방 배경’, ‘복약지도 포인트’로 나누어 구성했습니다. 이는 복약지도에 바로 적용할 수 있으며, 질병의 병태생리, 약물의 작용기전, 증례 수, 오즈비(ROR) 등 임상적으로 중요한 정보를 풍부한 도표와 그림으로 시각화해 직관적 이해를 돕습니다.

무엇보다도, 이 책은 이론에서 멀어져 있던 현직 약사들에게 다시금 임상 지식을 되살리고, 복약지도의 질을 끌어올릴 수 있는 든든한 동반자가 될 것입니다. 약학대학 학생에게는 실무 감각을 키우는 최적의 학습 자료가 되고, 현장에 있는 약사에게는 ‘지금 바로 써먹을 수 있는’ 참고서가 될 것입니다.

약물 안전성과 환자 중심 복약지도의 중요성이 날로 커지는 지금, 이 책은 대한민국 약사라면 반드시 읽어야 할 필독서임을 자신 있게 말씀드립니다.