면역항암제를 이해하려면 알아야 할 최소한의 것들

감사의 글 002

I. 프롤로그: 면역항암제라는 트렌드 013

II. 시작 021
칼과 독의 시대 023 / 조금 무모한 시작 028 / 무지, 보수성, 실패 033

III. 면역항암제를 이해하기 위해 알아야 할 최소한의 면역 037
선천면역과 적응면역 039 / 면역기억 043 / 수지상세포 044 / 암-면역 사이클 046

IV. 독성 림프구 이용 면역세포치료제 051
독성 림프구 053 / 조혈모세포 이식 054 / 조직형 062 / T세포 수용체와 항원 특이성 065 / 체외 배양 T세포 이용 / 면역항암 치료 070 / TCR-T세포 치료제 073 / CAR-T세포 치료제 075 / T세포 치료제의 현재 점수와 전망 083 / NK세포 치료제 094 / γδ T세포 치료제 102

V. 면역관문억제제 1: 눈에 보이는 성과 109
방향과 균형 111 / CD28과 CTLA-4: T세포의 가속페달과 브레이크 113 / 합리적 판단과 발상의 전환 116 / 여보이 118 / 옵디보 124 / 키트루다 129 / 약진과 한계 136

VI. 면역관문억제제 2: 불완전한 메커니즘 139
항 CTLA-4: 조절 T세포 제거? 143 / 항체의 Fc 144 / 여러 항 PD-1, PD-L1의 효능은 같을까? 148 / PD-1, PD-L1 항체 치료제: 적응 내성 극복? 152 / 혼란에 빠진 임상의사들 155

VII. 바이오마커 159
PD-L1 161 / 종양침투 T세포 163 / 종양변이부담 165 / 혈액 170 / 마이크로바이오타 171

VIII. 병용투여 1: 선천면역계 활성화 175
묻지마(?) 병용투여 177 / 면역원성 세포사멸 182 / 종양 안 수지상세포 186 / CD47: 대식세포의 면역관문 188 / 신항원 192 / 암백신 197 / 항암 바이러스 205

IX. 병용투여 2: 종양 안 면역억제 극복 209
케모카인 211 / 종양혈관 정상화 213 / 종양 조직 세포외기질 217 / 종양 안 면역억제 218 / 종양 안 면역억제세포 219 / 조절 T세포와 T세포의 표면적 유사성 222 / 종양 안 대사활동 225 / 양의 보조자극 작용제 227 / 이중항체 231 / 사이토카인 235 / NKG2A: NK세포와 T세포의 면역관문 236

X. 에필로그 239

참고문헌 243

2010년 이전까지의 노력들이 면역항암 치료를 위한 기초를 쌓는 토대였다는 점은 분명하다. 그러나 그 과정은 대체로 흑역사로 기억된다. 뛰어난 학자들이 최선을 다해 연구했지만, 프레임에 문제가 있었던 것이다. 우선 면역 자체에 대한 프레임의 문제였다.
적어도 1990년대까지만 해도 면역은 바이러스나 병원균 등 외부 물질의 침입에 대응하기 위한 시스템이라고 생각했다. 즉 ‘자기와 비(非)자기(self vs. non-self)의 프레임’이다. 이 프레임 속에서 보면 암세포는 몸속 세포가 변형되어 생긴 결과다. 암세포는 ‘자기’고, 면역과는 관계가 없을 것이라는 전제가 깔려 있었다. 암은 걷어내야 하는 몹쓸 덩어리이기는 하지만, ‘면역으로 조절할 수 있다’는 개념을 잡을 수 없었다. 개념의 한계는 연구의 한계로 이어졌다.
보수성 프레임도 한몫했다. 2000년대 초반, 면역관문억제제, 암백신(Cancer vaccine) 같은 면역항암제 후보물질들은 규모가 작은 바이오벤처나 바이오테크를 중심으로 임상시험이 진행되었다. 당시 신약개발의 첨단에 서 있었던 대형 제약기업들의 관심은 표적항암제였기 때문이다.
표적항암제 이전까지 항암제의 메커니즘은 독한 화학물질로 암세포를 없애는 원리였다. 주로 암세포가 빠르게 자라는 특성에 반응하는 독한 화학물질를 약으로 개발했는데, 이런 방법은 정상 세포에도 많은 손상을 입혀 부작용이 컸다. 그런데 표적항암제는 암세포의 특이적인 분자 특성을 표적으로 한다. 따라서 정상 세포에 대한 부작용을 최소화하면서 암세포만을 선별적으로 없앨 수 있다. 2001년 FDA 승인을 받으며 표적항암제의 시대를 연 글리벡은 만성 골수성 백혈병(Chronicmyeloid leukemia, CML) 치료제로 성공했다.
그런데 표적항암제 역시 혁신적인 과학을 바탕으로 태어난 물건이었지만, 효과가 뛰어나다는 점은 다시 보수화를 불러왔다. 모두 표적항암제 연구만 쳐다보았고, 면역항암제는 관심 밖으로 밀려났다.

1950년대에는 원전 사고에 따른 방사능 피폭이나, 항암 치료 과정에서 독성을 가진 항암제나 방사선에 지나치게 노출되어 혈액 세포들이 죽는 환자들이 꽤 있었다. 에드워드 도널 토머스(Edward Donnall Thomas, 1920~2012) 박사는 골수에 혈액세포를 만드는 능력이 있는 세포가 있음을 확인했고, 골수를 이식해 환자를 치료하는 방법을 연구했다. 나중에 밝혀졌지만 골수에서 만들어지는 조혈모세포는 백혈구, 적혈구, 혈소판 등 혈액세포의 재생에 주요한 역할을 하였다. 조혈모세포는 다양한 세포로 분화할 수 있는 능력과 스스로 복제할 수 있는 능력이 있어 조혈줄기세포라고도 불린다.
토머스는 처음에는 재생의학(Regenerative medicine) 관점에서 조혈모세포 이식을 연구했다. 방사선 노출로 골수가 망가져 혈액 세포들이 죽어 나가니, 멀쩡한 조혈모세포를 이식해 재생시키겠다는 것이었다. 토머스는 조혈모세포 이식으로 많은 환자의 생명을 구했고, 공로를 인정받아 1990년 노벨 생리의학상을 타기도 했다.
조혈모세포 이식법은 재생의학뿐만 아니라 면역세포 치료법의 기원으로도 여겨진다. 조혈모세포를 이식한다고 생각했지만, 실제로는 골수에 있는 여러 면역세포들이 함께 이식되었다. 이식된 면역세포의 기능을 제어하는 것이 성공적인 조혈모세포 치료의 핵심적인 요인이 되었으며, 그 과정에서 개발된 기술과 노하우는 이후 면역세포를 이용한 암 치료 기술 개발의 핵심적인 요소가 되었다. 그래서 토머스가 연구 시간의 대부분을 보낸 시애틀의 프레드 허친슨 암 연구센터(Fred Hutchen-son Cancer Research Center)는 면역항암 세포 치료 기술 개발에도 핵심적인 역할을 했다.

면역 시스템에서 중요한 것은 방향과 균형이다. 암이라는 강력한 상대와 맞설 수 있는 것이 면역이라는 점을 알게 되면, ‘면역의 힘은 얼마나 강력할까?’로 생각이 이어지는 것이 보통이다. 면역의 힘이 암을 압도할 수 있을 만큼 강력하다는 것은 중요하지만, 더 중요한 것은 그 힘이 방향을 잃고 균형이 흔들렸을 때 우리 몸의 엉뚱한 곳을 그만큼 강력하게 공격할 수 있다는 점이다.
면역이 억제되면 감염에 노출되었을 때 질병에 쉽게 걸리고 암에도 취약해진다. 그런데 면역이 과도하게 활성화되는 것도 문제다. 몸속 면역세포가 우리 몸을 공격하는 자가면역질환이나 알레르기, 천식 같은 면역 과민증이 나타날 수 있기 때문이다. 방향과 균형을 놓쳐, 면역이 과도하게 활성화되었을 때 브레이크를 걸어주는 것이 면역관문(Immune checkpoint)이다.
그런데 영리한(?) 암은 면역관문을 자신을 위해 활용한다. 면역 시스템에 브레이크를 걸어 면역 시스템의 공격을 피하는 것이다. 면역관문억제제(Immune checkpoint blockade)는 면역 시스템이 브레이크를 밟지 못하게 막아, 면역항암반응을 강화하는 개념의 항암제다. 암-면역 사이클 가운데 면역관문억제제가 작용하는 곳은 두 곳이다. 림프절에서 T세포를 활성화시키는 과정과(3번), 암세포가 자신을 공격하지 말라는 신호를 보내면역세포가 암세포를 죽이지 못하는 과정(7번)이다.