진단이라는 신약

제I장 조기진단-메틸화 바이오마커와 PCR
받지 않는다 11 / 조기진단 16 / 돈과 보험 21 / 미국 23 / 콜로가드 33 / 데이터의 힘 50 / 조기진단 키트=신약의 시장성 53 / 후성유전과 메틸화 55 / 치료제 vs 바이오마커 59 / 지노믹트리 63 / 프레임 전환 71 / 확장성 74 / 비전 77

보론
그레일 84 / NGS vs PCR 88 / 액체생검 다중암 조기진단의 현실적인 접근법 91

제II장 동반진단-파운데이션 메디슨과 가던트헬스
로슈와 파운데이션 메디슨 105 / 비소페포폐암의 세분화 112/ 면역항암제 키트루다와 PD-L1 바이오마커 118 / 액체생검 126 / cfDNA vs ctDNA 130 / 액체생검, 보완재 vs 대체재 131 / 가던트헬스 135 / 표준 요법과 직접(head-to-haed) 비교 임상 139 / Guardant360: 사례 1 142 / Guardant360: 사례 2 143

제III장 전이암진단-순환종양세포
혈액을 떠도는 암세포 151 / 순환종양세포 155 / 씨앗과 토양 가설(the seed and soil hypothesis) 163 / 그럼에도 164 / 프레임 전환 170 / 바이오마커로서 순환종양세포 177 / 가능성 184 / 확장성 1. AXL 발현과 치료제 선택 185 / 확장성 2. PD-L1 액체생검 189 / 확장성 3. 암 전이 조기진단 192 / 미래 193

제IV장 이미징마커-딥러닝과 홀로토모그래피
정확성 1%의 의미 201 / GE헬스케어 207 / 의사를 설득할 수 있는 힘 211 / 디지털 병리학(Digital pathology) 216 / 두 번째 케이스: 종양침윤림프구(TIL) / 분류 221 / 하트플로우 224 / 사람의 역할 226 / 현미경의 스펙 228 / 이미징 바이오마커 231 / 홀로토모그래피 233 / 적용 사례 1. 지질방울과 나노 약물 235 / 적용 사례 2. T세포의 면역시냅스 242 / 패혈증, AML, 면역항암제 246 / 이미징 마커를 대하는 자세 251

부록 한국의 암 진단 바이오테크 253

이그젝 사이언스 헤모컬트2 임상시험에서 실패하면서, 모두가 바라보고 있던 DNA 변이 추적에서 벗어나 다른 시선을 갖게 된다. 주류적인 컨셉이었던 암 환자의 DNA 변이를 추적해 조기진단을 하는 대신, 환경적 영향을 받는 메틸화(methylation) 변화를 보기로 한 것이다.
진단키트를 개발할 때 어떤 임상병원과 손을 잡을 것인지는 중요한 문제다. 이그젝 사이언스는 메이요 병원(Mayo Clininc)과 손을 잡았다. 2009년 메이요 병원 임상의였던 데이비드 A. 알퀴스트(David A. Ahlquist)는 콜로가드 개발의 단초가 된, 대장암 조기진단 메틸화 바이오마커 4개에 대한 연구 결과를 <<캔서 에피데미올로지(Cancer Epidemiology)>>에 발표한다. 알퀴스트는 대장 내시경 진단이 환자에게 불편함을 주는 것에 주목했다. 그는 불편함으로 인해 검사를 받는 환자가 늘지 않는 것을 보고, 새로운 진단법을 개발해야 한다고 생각했다. 그리고 DNA의 메틸화 변화를 활용한 대장암 조기진단이라는 아이디어를 제시했다.

메틸화 현상을 바이오마커로 활용할 때는 장점이 분명하다. 첫째, 비정상적 메틸화는 암이 생기는 초기 단계부터 보이기 시작해 말기 단계까지 유지된다. 보통 특정 인자는 특정 암 병기 단계에서 각자의 역할을 하는데, 메틸화는 병기 단계와 상관없이 암을 관찰할 수 있는 인자다.
둘째, 정상 조직과 암 조직 사이의 메틸화 패턴에는 뚜렷한 차이가 있다. 암에서만 특이적으로 나타나는 메틸화 패턴을 지정할 수 있다. 이는 진단 바이오마커로 특이도를 높일 수 있는 부분이다.
셋째, 안정성이 높다. 바이오마커로 사용하려면 확인하려는 특징이 일정 기간 유지되어야 한다. 메틸화 패턴을 보기 위한 DNA 샘플은 상온에 며칠, 길게는 몇 달까지 놓아두어도 성질이 그대로 유지된다. 반대로 단백질 샘플은 추출하는 즉시 차갑게 만들어야 한다. 단백질 구조가 깨지고 효소로 잘리는 것을 막으려면 여러 종류의 약물 처리도 필요하다. RNA는 특히 불안정한데, RNA를 꺼내기 위해 세포를 터뜨리는 순간부터 RNA가 깨지기 시작한다.
넷째, 증폭이 쉽다. 혈액에서 DNA를 꺼내 바이오마커가 있는지 확인하려면 먼저 양을 늘려야 한다. DNA는 다른 바이오마커와 달리 체액에 아주 적은 양만 있다고 해도 PCR 기법으로 쉽게 증폭할 수 있다.

진단은 임상시험의 성공과 실패를 나누는 결정적인 요소이며, 시판 후 약물의 시장 규모를 결정짓는 기준이다. 제약기업은 개발 초기부터 어떤 바이오마커로 동반진단 키트를 개발할 것인지 고민해, 의료 현장에서 처방되기 시작하면서 동시에 동반진단 키트를 승인받는 것이 이상적이다. 바이엘과 록소 온콜로지(LOXO Oncology)의 라로트렉티닙(larotrectinib, LOXO-101)은 ‘매우 드물게 발생하는 NTRK 융합 변이’라는 바이오마커 기반 고형암 대상 항암제다. 임상 데이터가 좋아 2018년 FDA 시판허가를 받았지만, 2020년 현재까지 동반진단 키트가 없어 시장이 확대되지 못하고 있다.