어떻게 뇌를 고칠 것인가

머리말 005

아밀로이드 가설 Amyloid Cascade Hypothesis 017
아두카누맙 Aducanumab 039
조기진단 Early Diagnosis 055
바이오마커 Biomarker 083
양전자 방출 단층 촬영 Positron Emission Tomography, PET 115
타우 Tau 143
이중항체 Bispecific Antibody 199
신경면역 Neuroimmunology 233
트렘2 TREM2 271
전략 Strategy 293
취재 메모 331

맺음말 369

찾아보기 378
부록 407
Mini-Mental State Examination-Korean (MMSE-K)
Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes Scores (CDR-SB)

아밀로이드 가설이 맞는지 틀린지는 학계가 풀어야 할 숙제다. 제약기업과 바이오테크는, 아밀로이드 베타 단백질과 알츠하이머 병에 대해 모르는 것이 많은 채 임상시험을 진행하다 실패했지만, 그럼에도 알츠하이머 병 환자의 뇌에서 아밀로이드 플라크가 쌓이는 것은 막을 수 있는 방법을 찾아야 한다. 더 정확하게 이야기하자면 업계는 아밀로이드 가설의 검증보다는 왜 아밀로이드 베타 단백질을 타깃하는 임상시험이 실패했는지에 집중해야 한다. 임상시험에 참여한 환자가 너무 후기 환자거나 너무 초기 환자였을까? 약물 하나로 충분하지 못했을까? 좀더 강력한 약물이 필요했을까? 부작용을 조절하는 것에 실패했을까?
학계가 아밀로이드 가설 검증에 집중해야 한다면, 업계는 아밀로이드 베타 단백질을 환자 뇌에서 없애는 임상시험 실패 원인을 검증하고 성공시킬 수 있는 방법에 집중해야 한다. 솔라네주맙, 베루베세스타트 등 몇 가지를 빼고, 지금까지 치료 타깃에 가서 작용하는지(target engagement) 효과를 제대로 평가하고, 자료를 공개하면서 임상시험을 진행했던 약물이 몇 개나 있을까?

2019년 3월 바이오젠의 공식적인 아두카누맙 임상시험 실패 발표를 받아들인다면, 앞으로의 전략 가운데는 병용투여가 있을 것이다. 아밀로이드 베타 단백질 플라크를 없애는 것과 알츠하이머 병 치료 사이의 연관성을 보여주지는 못했지만, 아밀로이드 베타 단백질 플라크가 쌓여가는 것이 문제가 된다는 것만큼은 바뀌지 않는 사실이다. 타우 단백질을 타깃하든, 신경염증을 타깃하든, 혈뇌장벽 붕괴를 막든 어떤 식의 치료 타깃이든 독성을 띠는 아밀로이드 베타 단백질 플라크를 없애는 것과 함께 가지 않는다면, 원하는 효과를 얻기 어려울 것이다.
아두카두맙은 성실한 치료제 개발 모델이었다. 아밀로이드 베타 단백질을 잡으면 알츠하이머 병을 치료할 수 있을 것이라는 가설에 충실한 약물을 뉴리뮨에서 가지고 와서, 상업화 임상3상 까지 끌고가는 데 13년이라는 시간을 묵묵하게 버텼다. 연구진과 경영진의 노력에 박수를 보내는 것이 먼저다. 그리고 알츠하이머 병의 원인과 메커니즘을 좀더 정확하게 알 수 있다면, 그에 최적화된 약물을 만들어내 임상개발까지 밀고 갈 수 있다는 가능성에 주목해야 한다. 병을 정확하게 이해할 수만 있다면, 결국 치료제를 만들어낼 수 있다.

신약개발 연구실과 달리, 실제 의료 현장에서는 퇴행성 뇌질환 환자 대상 PET 촬영이 흔하지 않다. 퇴행성 뇌질환 치료제가 없는 상황에서 진단만을 위해 PET 촬영 같은 비싼 처방을 내리기 쉽지 않기 때문이다. 심지어 2013년, 미국 메디케어 앤드 메디케이드 서비스 센터(The Centers for Medicare and Medicaid Services, CMS)는, 아밀로이드 베타 단백질 PET가 치매 환자에게 단기적이든 장기적으로 도움이 된다는 근거가 없어 보험을 적용할 수 없다고 발표하기까지 했다.
이런 상황에서 길 라비노비치(Gil Rabinovici) 캘리포니아 대학(UCSF) 신경과 교수는 PET 연구가 환자 치료에 주는 영향을 확인하는 실험을 했다(NCT02420756). 라비노비치는 의사들이 뇌를 PET로 찍기 전에 치료 계획서를 쓰게 한 다음 3개월 후에 PET 분석 결과를 바탕으로 치료 계획서를 얼마나 바꾸는지를 확인했다. 연구를 시작할 때는 30% 정도의 의사가 진료 계획서를 바꿀 것으로 예상했고, 아밀로이드 PET 촬영 전후로 90일 안에 처방을 바꾼 비율을 1차 총족점으로 삼았다. 2차 충족점은 알츠하이머 병 진단과 다른 퇴행성 뇌질환 진단을 뒤집은 비율로 삼았다.